Conflito de interesse: pesquisador do NIH declara-se culpado

O texto abaixo da AP ilustra o problema da associação do público com o privado. Nos Estados Unidos, a presença do estado é pequena e, quase todas as universidades são privadas. Isso leva que professores universitários atuando como speakers de empresas farmacêuticas seja tolerada. No Brasil, ao contrário, todas as instituições de importância na área médica são estatais. Isso nos leva a um novo tipo de discussão sobre a participação de médicos e professores em atividades de empresas. Discutir se o medicamento A é melhor do que o B pode-se tolerar, mas quando utilizar títulos universitário e afiliação a hospital público para fazer lobby contra o SUS para aquisição de medicamentos, esse relacionamento se torna insuportável. Há três anos, médico de hospital público publicou artigo de opinião atacando o secretário da saúde por não adquirir o medicamento do qual era speaker (obviamente, ele omitiu essa associação na reportagem).

Researcher Pleads GuiltyTo Improperly Taking Fees Associated PressDecember 8, 2006 11:54 p.m. BALTIMORE -- A government researcher pleaded guilty Friday to misdemeanor conflict of interest for taking $285,000 in consulting fees from pharmaceutical giant Pfizer Inc. for work that improperly overlapped his official duties. Trey Sunderland, of Chevy Chase, Md., a prominent Alzheimer's expert who ran a geriatric research unit at the National Institute of Mental Health, part of the National Institutes of Health, entered the plea in U.S. District Court in Baltimore. Dr. Sunderland, 55 years old, failed to get NIH approval for the consulting work that "directly related" to his federal research, and did not properly report the fees and travel expenses from New York-based Pfizer, prosecutors said in court filings. "Dr. Sunderland violated the fundamental rule that government employees cannot accept payment from interested private parties without the permission of their supervisors," U.S. Attorney Rod J. Rosenstein said in a written release. The conflict began in 1998 when Dr. Sunderland was making arrangements for NIH to work with Pfizer on an Alzheimer's project. At the same time, he began negotiations to be a paid consultant on the same project, prosecutors allege. Government scientists are not allowed to take money for their official collaborations with private companies. The researcher shared thousands of NIH human tissue samples with Pfizer during the time he was paid as a private consultant, prosecutors said. The case is believed to be the first conflict prosecution against a federal scientist since 1992 when NIH researcher Prem Sarin was convicted of embezzling a drug company payment to the agency that was intended to help with AIDS research. Sunderland's case stemmed from a two-year ethics controversy at NIH that prompted the nation's premier medical agency to issue new rules on consulting and end such elationships that enrich its scientists. Scientists recently told NIH that the new rules are so strict that many are considering leaving the agency. The agreement with federal prosecutors calls for two years supervised probation, 400 hours of community service, forfeiture of $300,000, and a fine yet to be determined by the judge. Sentencing was scheduled for Dec. 22. Dr. Sunderland, who was charged Monday and released on personal recognizance pending sentencing, had faced up to a year in prison and a $100,000 fine on the single charge

Advinhem a nova capa de uma revista semanal: HPV

The Wall Street Journal (07/12/06) publicou que Merck & Co. said Wednesday it expects earnings to rise anywhere from 5% to 14% in 2007, as cost cuts and higher vaccine sales are expected to help offset sharply lower sales of its Zocor cholesterol-lowering medicine. A empresa (no Brasil, Merck Sharp & Dhome) depois do fracasso do Vioxx e perda de patentes nos Estados Unidos está se lançando no mercado de vacinas. O carro chefe poderá ser a vacina para o papilomavírus (HPV), associado ao surgimento de câncer de colo uterino. O custo será de US$ 1200. Somente o mercado americano pode comportar a comercialização dessa vacina ou os sistemas estatais. Países com recursos razoáveis , mas com fraco poder de controle dos gastos do sistema público de saúde serão alvos prioritários. Portanto, aguardem capas de revistas semanais, artigos nas páginas de opinião, criação de sociedades de especialistas, ONGs feministas dedicadas ao tema e outras coisas pouco dignas, todas com um único objetivo: obrigar que o SUS compre vacinas para HPV.

A Fonte da Juventude e Brown-Sequard mal citado: Veja e Schering

A Schering inundou as estações de metro e o aeroporto de Congonhas com anúncios favoráveis à reposição hormonal masculina. Não contente, Veja dessa semana publicou reportagem dentro da mesma linha. O texto contém erros e citações indevidas e, alguns médicos falando do que não conhecem. Mas, o pior foi citar Brown-Sequard, de fato o introdutor moderno da hormonioterapia, mas não lembrar que provou-se que seu experimento que tanto estupor trouxe a ele, nada mais era do que efeito placebo. Já postei alguns comentários a respeito do tema, um deles citando a Fonte da Juventude que secou. Como 75% dos internautas dizem que aprovam a reposição hormonal fica novamente o registro que o homem deseja-se imortal tal como a lenda de Sísifo.

Aos médicos que recomendam intervenções cujo efeito é desconhecido a longo prazo, a lembrança da responsabilidade ética e legal futura. À Schering, boa sorte nos negócios.

Abaixo, dois post sobre o tema com referência:

Mais um fonte da juventude que secou (18/10/06) Na segunda-feira (16/10/06), o Diário de S. Paulo foi o único órgão de imprensa a valorizar o Dia da Menopausa. No artigo, um propagandista da indústria farmacêutica alega que ensaios clínicos , como o Women´s Health Iniative eram "polêmicos". Pior, o artigo induz a erro de prescrição da hormonioterapia feminina, que nem a bula do principal remédio utilizado, o Premarin, indica, ao contrário, não recomenda e , adverte contra o uso da estrogênioterapia para prevenir doença cardiovascular. Hoje, quarta-feira o The New England Journal of Medicine divulga um ensaio clínico sobre outra proposta de reposição hormonal: testosterona, hormônio masculino tanto para homens ou mulheres idosos com níveis baixos de deepihidroandrosterona (DHEA) e de testosterona. Não precisamos gastar tempo para contar que após de dois anos de reposição não houve qualquer ganho na qualidade de vida na população testada. Como já citamos aqui, Brown-Sequard foi pioneiro há cem anos na hormonioterapia utilizando extratos de glândula de cães. Há poucos anos, pesquisadores australianos mostraram que a quantidade no experimento de Brown-Sequard era menor do que o fisiológico. O resumo do estudo acima pode ser lido em http://www.nejm.org. Em tempo, o DHEA é vendido nas lojas de vitaminas dos Estados Unidos há décadas. A reposição hormonal masculina e o efeito placebo: o experimento de Brown-Sequard 100 anos depois.(12/08/06) Quem entrar em um avião da TAM receberá um jornal de bordo com uma propaganda interessante de um laboratório farmacêutico incentivando o diagnóstico de deficiência hormonal em homens. O propósito da propaganda é óbvio e, dispensa comentários. Interessante é lembrar o início da história da reposição hormonal, que tudo indica começou com homens no final do século XIX com Brown-Sequard. Charles-Edouard Brown-Sequard (1817-1894) foi um médico eminente e professor consagrado que viveu e praticou a medicina e a docência nos Estados Unidos, Reino Unido e França. Uma síndrome que afeta o sistema nervoso (a hemi-secção da medula) recebe o seu nome. Brown-Sequard ficou famoso quando com 72 anos injetou-se com extrato retirado de testículos de animais (cães, cabritos) e, relatou a melhoria do estado geral. Começou então a fase moderna da reposição hormonal que perdurou durante décadas e, foi conhecida como a “organoterapia”. A sua descrição ficou famosa: The day after the first subcutaneous injection, and still more after the two succeeding ones, a radical change took place in me . . . I had regained at least all the strength I possessed a good many years ago . . . My limbs, tested with a dynamometer, for a week before my trial and during the month following the first injection, showed a decided gain of strength . . . I have had a greater improvement with regard to the expulsion of fecal matters than in any other function . . . With regard to the facility of intellectual labour, which had diminished within the last few years, a return to my previous ordinary condition became quite manifest.( Brown-Séquard CE. Note on the effects produced on man by subcutaneous injections of a liquid obtained from the testicles of animals. Lancet 1889; 2: 105-107.) Em 2002, pesquisadores australianos repetiram o experimento de Brown-Sequard e, constataram que a quantidade de testosterona nos extratos injetadas não superou 200 microgramas/dia enquanto que a secreção diária de testosterona é de 6mg/a e, os medicamentos de reposição para aqueles como hipofunção gonadal liberam de 5 a 10 mg/dia. Ou seja, mais uma demostração da força do efeito placebo. O estudo australiano de Andrea J Cussons e colegas pode ser lido na íntegra em http://www.mja.com.au/public/issues/177_11_021202/cus10559_fm.html

A vacina para amarelão: Instituto Butantan explica

O Diretor do Instituto Butantan, Octávio Mercadante, explicou que a proposta de fabricação da vacina para ancilostomíase foi motiva por demanda da OMS e UNICEF para atender ao mercado externo - África e Ásia - porque os grandes laboratórios não têm interesse na sua produção.

Ele concorda que o amarelão é um problema residual, praticamente no vale do Jequitinhonha em Minas Gerais.

Contar é simples, compreender é difícil: bastidores do caso torcetrapib

Reproduzo abaixo texto de The Wall Street Journal sobre o caso torcetrapib a partir da suspensão do estudo Illuminate. Talvez, a história mais completa até agora. O problema desse texto é a lógica do autor e, o desconhecimento sobre conceitos básicos como doença e fator de risco.

Ao contrário, do que muitos divulgam colesterol elevado não é doença, mas sim, fator de risco. Ou seja, uma condição que aumenta a probabilidade de um doença no futuro. Isso posto, implica que avaliar intervenção farmacológica para tratamento de doença é uma coisa e, para redução de fator de risco é outra muito distinta. Porém, no presente caso há somente um questionamento: porque o estudo não foi suspenso antes?

Aliás, aguarda-se a publicação do estudo "Illuminate" em revista de grande circulação com a mesma velocidade que as empresas conseguem editar e submeter quando o resultado é positivo.

Relatively Small Number of DeathsHave Big Impact in Pfizer Drug TrialDecember 6, 2006 by Carl Bialik Pfizer Inc. rattled the medical world -- and the stock market -- with its announcement that it was abandoning a potentially blockbuster cholesterol drug after some patients died during clinical trials. At first glance, it might seem like Pfizer's decision was a bit hasty. This was a large clinical trial, involving 15,003 people at high risk for cardiovascular disease. Some 82 people taking the new drug died, while 51 people in a control group also died. How could such a small difference be enough to justify Pfizer's decision to walk away from a drug it spent $1 billion developing, not to mention the $21 billion in stock-market value the company lost after announcing the news? Did Pfizer act appropriately in halting the trial, and development of the drug, when it did? Do you think there are sufficient safety measures in place for clinical trials? Have you or a family member been part of a clinical trial? Were you aware of the measures taken to protect participants? A closer look at the figures -- and an understanding of the roles the stats play in medical trials -- shows why the small difference had such a big impact.Pfizer told me it divided the pool of participants down the middle, which is standard in such trials. Half of them, the control group, took the company's successful cholesterol-lowering drug Lipitor. The other half took Lipitor plus the new drug, called torcetrapib. On a straight percentage basis, about 0.7% of those in the Lipitor-only group died, while 1.1% of people taking the new drug regimen died. That's a difference of just 0.4 percentage point, but it doesn't tell the whole story. Scientists and statisticians I spoke with said it is more important to calculate the relative risks facing the two groups. Crunching the numbers that way, you can say that the people taking the new drug were 60% more likely to die -- hardly a small difference. Still, that stat suggests why Pfizer might want to stop the trial. To understand why Pfizer chose to stop the testing when it did, we have to dig deeper. (It turns out that the difference between stopping and proceeding likely came down to just a few deaths. More on that in a bit.) Clinical trials usually get halted for one of two reasons: Either a drug shows overwhelming promise and it wouldn't be fair to delay its release, or, as in this case, the results suggest great risk. Each clinical trial is different, and numbers aren't the only factor in these decisions. But for many trials, including Pfizer's, monitoring boards set numerical thresholds for bad outcomes before the trial begins. When the thresholds are crossed, the tests are stopped. Philip Barter, director of the Heart Research Institute in Australia and chairman of the steering committee overseeing Pfizer's torcetrapib study, told me he was contacted Friday evening by Charles Hennekens, a professor of biomedical science at Florida Atlantic University and chair of Pfizer's safety monitoring board. Dr. Barter said Mr. Hennekens shared troubling information about deaths in the trial. Dr. Barter told me he realized the "imbalance in deaths had crossed the statistical boundary" that had been set before the trial to trigger an automatic halt. Dr. Barter stopped the study Saturday. (Dr. Hennekens referred all questions about the study to Dr. Barter.) The "statistical boundary" Dr. Barter referred to wasn't some arbitrary figure, but rather a single number that is calculated as part of clinical trials. The timing of Pfizer's decision lies in this calculation. The magic number is something called a "p value." Broadly, p measures the probability that a particular result -- in this case, the difference in the rates of death between the two drug groups -- can be chalked up to a statistical anomaly. Put another way: if a different 15,003 people had been selected, would the outcome have been the same? The lower the p value, the more certain it is that the numbers aren't due to some anomaly. Calculating p in this case is complex, and takes into account several factors, including the number of people in the study. Dr. Barter told me his committee set the p threshold for the Pfizer study at 0.01 -- meaning that once researchers computed a p that fell below that number, they would know that the results were indeed significant, and not something that would be likely to change by evaluating a different pool of patients. Researchers calculated p monthly; given the deaths, any number below 0.01 would mean halting the test. Indeed, the study was halted when new data produced a p that crossed the threshold. (In simple terms, a p value of 0.01 means that there is a one in 100 chance that the results are due to some statistical quirk.) At my request, Lisa Schwartz and Steven Woloshin, both associate professors of medicine at Dartmouth Medical School, calculated p for the Pfizer study at the time it was halted. They came up with a value of 0.007. Dr. Barter confirmed to me that their calculation was correct. If you've seen p values before, you might be surprised that the threshold was set at 0.01 -- 0.05 is usually considered the threshold for statistical significance. Using such a value, the Pfizer study could have been halted even sooner. But experts told me that the threshold must be set higher when there are frequent measurements of p, to make sure that too much weight isn't given to any single reading. "You don't want to have a small-numbers problem, where one anecdote drives the decision," Kimberly Thompson, associate professor of risk analysis and decision science at the Harvard School of Public Health, told me. Subjective clinical expertise comes into play in setting these thresholds before the trial starts. "If you're talking about a drug to cure cancer when there is no other treatment, you would tolerate an enormous risk before pulling the plug," Brian Strom, chairman and professor of biostatistics and epidemiology at the University of Pennsylvania, and a veteran of several safety monitoring boards, told me. "Where you're talking about a drug to treat allergies, where there are other drugs available and they are safe, you would tolerate much less risk." Several experts I interviewed said that Pfizer was right to halt the study. "The purpose of the drug is to reduce the chance of death," Dr. Woloshin and Dr. Schwartz of Dartmouth wrote in their analysis for me. "Since the drug increases death, there is no reason to pursue it further." But their analysis also showed how sensitive the outcome was to small numbers. Just two fewer deaths among those people taking the experimental drug -- 80 instead of 82 -- would have led to a p value of 0.011, just above the threshold. Dr. Barter agreed that "just a couple" fewer deaths could have let the study continue. "If it had been just above the boundary, I don't know what we would have done -- whether we would have waited another month or not to halt the study," Dr. Barter told me. He added, "As you know, statistics is not an exact science." copyright The Wall Street Journal.

Quedas das ações e aumento do HDL-colesterol: o caso Pfizer-torcetrapib.

As ações da Pfizer caíram 11% ontem em Wall Street como causa da suspensão do ensaio clínico comparando a atorvastina (Lipitor) associado com a torcetrapib (medicamento experimental que eleva o HDL-colesterol) com o braço controle da atorvastatina somente. O motivo foi o aumento de mortes no braço da combinação provavelmente por aumentar a pressão arterial. Fica a dúvida, a questão é o torcetrapib ou a combinação dele com a atorvastatina que provocou o aumento de mortes?

Se, a empresa tivesse dado ouvidos aos seus próprios cientistas, o ensaio clínico ideal seria de outra forma como sugerido por Jerry Avorn no excelente artigo citado abaixo cujo título sintetiza o problema da relação ciência e negócios. Prevaleceu a proposta de garantir o Lipitor aditivado ao invés de introduzir o torcetrapib isoladamente para ser utilizado com outras estatinas.

Em tempo, a proposição de aumento do HDL-colesterol por meio farmacológico faz todo o sentido e, deve continuar a ser objeto de investimento da Pfizer (que tem uma molécula mais elaborada no pipeline) e demais empresas. The New England Journal of Medicine (acesso em http://www.nejm.org, artigos livre para registrados após seis meses de publicação)

Avorn J. Torcetrapib and Atorvastatin — Should Marketing Drive the Research Agenda?Volume 352:2573-2576 June 23, 2005 Number 25

Um proposta excelente (bacharelado interdisciplinar) com um factóide (fim do vestibular)

Já saudei a proposta do bacharelado interdisciplinar (aqui referido como college) com sendo a única proposta nova que merece ser discutida no ensino superior. Mais importante do que "cotas". Infelizmente, essa discussão vem acompanhada de uma enorme bobagem: o fim do vestibular que discutirei a seguir.

Voltando ao principal: o bacharelado interdisciplinar representará um passo imenso na qualidade do ensino fundamental e médio com melhores professores, profissionais mais adequados ao mercado e, estudantes de cursos como medicina mais maduros e com formação mais completa.

O problema maior será o custo que poderá ser compensado pela transferência total e imediata dos recursos do Pró-Uni, a maior transferência de recursos públicos para a iniciativa privada do atual governo, depois da política de juros.

Abaixo, a reportagem de "O Estado de S.Paulo" sobre o tema com negritos de minha autoria.

Universidades federais propõem fim do vestibular (......De acordo com o reitor da Universidade Federal da Bahia (Ufba), Naomar Almeida Filho, um dos idealizadores do Universidade Nova, já é consenso, por exemplo, que os Bacharelados Interdisciplinares (BIs) - cursos de três anos em áreas como saúde, artes e humanidades - que os estudantes teriam de freqüentar antes de começar um curso superior de formação específica - como Direito, Medicina e Engenharia - passariam a ser aplicados a todos os estudantes de ensino superior. "Apesar dessa definição, ainda não chegamos à conclusão de quantas serão essas grandes áreas do conhecimento. Partimos de quatro (ciências, humanidades, artes e tecnologia), mas há quem defenda até sete (as anteriores, acrescidas de saúde, ciências da natureza e ciências humanas e sociais)", afirmou o reitor. (..) Fim do vestibular De acordo com Almeida Filho, também ficou estabelecido no seminário que o vestibular, como é aplicado hoje, seria descartado na Universidade Nova. "Como prevemos dobrar a capacidade de estudantes das universidades com a reforma, existe a possibilidade de adotarmos mesmo o Enem como processo seletivo, desde que fossem feitas algumas alterações no exame", afirma. O reitor da Ufba acrescenta que representantes das instituições que adotarem os conceitos da Universidade Nova deveriam fazer parte do conselho para que o Enem fosse adotado como padrão de seleção unificado. (...)

Estrutura acadêmica Como é hoje? Estudantes freqüentam aulas focadas na carreira profissional escolhida desde o início do curso superior. Ao fim do curso - que dura de quatro a seis anos, em geral - o aluno recebe a certificação de conclusão de ensino superior e, em tese, está preparado para exercer a atividade cursada no mercado de trabalho. Com a mudança nos três primeiros anos de ensino superior, os estudantes freqüentariam Bacharelados Interdisciplinares (BIs), divididos por áreas de conhecimento - como ciências, artes, humanidades e tecnologia. A partir do segundo ano do curso, os alunos teriam opções de disciplinas mais focadas na profissão de interesse, mas continuariam tendo de freqüentar as aulas gerais da área. Após a conclusão do BI, o estudante receberia o diploma de bacharel na área de conhecimento escolhida e poderia optar por fazer complementação profissionalizante (estima-se que dure de um a dois anos), bacharelado ou licenciatura em uma disciplina específica, como Física, Matemática ou História (mais um ou dois anos) ou uma pós-graduação na área de interesse. Benefícios apontados na mudança - Ampliação de conhecimentos e competências cognitivas do aluno; - Adiamento do processo de escolha profissional por parte do estudante, o que diminuiria as chances de arrependimento; - A flexibilização curricular, que daria aos alunos a possibilidade de escolher os percursos de aprendizagem que ele gostaria de seguir. Problemas apontados na mudança - Ao fim do BI, o estudante teria um diploma de curso superior, mas não estaria apto a ingressar no mercado de trabalho em profissões que exigem formação superior específica (Medicina, Engenharia e Direito, por exemplo); - Não há garantia de que o estudante do BI consiga vaga nos cursos complementares de profissionalização ou nos bacharelados específicos. Seleção dos estudantes e distribuição de vagas Como é hoje? As vagas são limitadas pela estrutura física das universidades de acordo com as necessidades dos estudantes de cada carreira. Os estudantes interessados são selecionados por meio do vestibular. Têm acesso aos cursos os que obtiverem as maiores notas no exame. Com a mudança. Como nos Bacharelados Interdisciplinares (BIs) estudantes de várias carreiras acompanham as mesmas aulas, tende a crescer o número de vagas durante os três primeiros anos do ensino superior. Os estudantes passariam a ser selecionados pelo rendimento no Enem. Como não está prevista a ampliação imediata da estrutura física das universidades federais, porém, ainda não se sabe como vai ser feita a seleção dos estudantes que tiverem interesse em seguir um curso profissionalizante após os Bis. A tese mais aceita é que as vagas sejam preenchidas pelos alunos com melhor aproveitamento nas avaliações durante os Bis. Benefícios apontados na mudança - Maior acesso dos estudantes ao ensino superior público. Problemas apontados na mudança - Por causa da maior quantidade de alunos, os cursos perderiam qualidade; - Como não existe previsão de aumento de estrutura física dos cursos profissionalizantes, a grande seleção dos alunos, em vez de ser feita pelo vestibular, apenas seria adiada por três anos para quem estivesse procurando um curso profissionalizante

Pfizer anuncia risco maior do uso de torcetrapib

A Pfizer anunciou ontem no seu site (http://www.pfizer.com) a suspensão do estudo Illuminate com 15 mil participantes que comparava a combinação atorvastatina(Lipitor) /torcetrapib versus atorvastatina isolada. O motivo foi a aumento de mortes no braço da combinação (82) versus o do grupo control (51). A história torcetrapib estava em acompanhamento no blog.

(1) como o Lipitor perderá a patente em 2010, uma tática foi adicionar uma nova substância ativa que elevaria também a fração HDL do colesterol.

(2) estudos iniciais mostravam que o torcetrapib aumentava a pressão arterial em valores pequenos - 2-3 mmHg - para um indivíduo, mas com impacto no conjunto.

(3) a American Heart Association puniu a empresa por apresentar antecipadamente, dados que estavam aprovados para apresentação no congresso da AHA em novembro;

Abaixo, parte do press-release da empresa divulgada ontem à noite:

The Company was informed today that the independent Data Safety Monitoring Board (DSMB) monitoring the ILLUMINATE morbidity and mortality study for torcetrapib recommended terminating the study because of an imbalance of mortality and cardiovascular events. The Company has terminated ILLUMINATE and is in the process of asking all clinical investigators conducting trials in this development program to inform patient participants to stop taking the study medication immediately. The Company has also ended the development program for this compound. Dr. Philip Barter, Director of the Heart Research Institute in Australia and Chairman of the Steering Committee overseeing the ILLUMINATE study, said, "Based on all the evidence we have seen regarding torcetrapib and in light of prior study results, we were very surprised by the information received from the DSMB, the only body with access to the unblinded safety data. We believed that the study was coming along as expected, and this new information was totally unexpected and disappointing, given the potential benefits of this drug." Pfizer's Chief Executive Officer Jeffrey B. Kindler said, "While the DSMB information we received today was both surprising and disappointing, our focus is on the best interests of patients and making sure all this information is communicated to appropriate medical and regulatory authorities as quickly as possible. "With regard to our business, we understand the challenge that this represents and we will respond quickly and aggressively to it. It is important to put this information in the context of both our commitment to transform Pfizer and our overall product and financial strength," Mr. It is important to note that in the ILLUMINATE trial, Lipitor was used as a comparator for safety and efficacy. It is the most studied statin in reducing cardiovascular outcomes. "The only reason the study was stopped early was due to the torcetrapib data. The ILLUMINATE Steering Committee wants to reassure physicians and patients that nothing in today's information has any impact on the safety or efficacy of Lipitor whatsoever," said Dr. Barter